COLLAGENOPATIE E MALATTIE POLMONARI INTERSTIZIALI. INQUADRAMENTO NOSOGRAFICO
S. Antonelli
Le Connettiviti sono un gruppo eterogeneo di malattie, di interesse reumatologico, a diversa espressione clinica, caratterizzate da un processo infiammatorio dovuto alla produzione di anticorpi aberranti diretti contro l’organismo ospite (autoanticorpi). Ad esso appartengono malattie come il Lupus Eritematoso Sistemico (LES), la Sclerosi Sistemica (ScS), la Dermatomiosite-Polimiosite (DM-PM), la Connettivite Mista (CM), la sindrome di Sjogren (SS), le Connettiviti Indifferenziate (CI). L’impegno polmonare interstiziale rappresenta una rilevante complicanza temuta soprattutto dal punto di vista terapeutico ed è per tale motivo che le Società Scientifiche Pneumologiche e Reumatologiche hanno sentito l’esigenza di inquadrare e definire al meglio l’aspetto istologico e la patogenesi delle Polmoniti interstiziali.
Già dal 2002 l’American Thoracic Society (ATS) ha sancito che la Fibrosi Polmonare presente in corso di Connettivite non esibisce le caratteristiche istologiche e l’evoluzione clinica tipiche della “Usual Interstitial Pneumonia” (UIP) (1), ma, come già affermato da Flaherty in una pubblicazione del 2001, ricalca quelle della “Non Specific Interstitial Pneumonia” (NSIP) (2), con decorso e prognosi sicuramente più favorevoli. Rimane ancora aperto il dibattito sulla patogenesi della malattia interstiziale polmonare anche se prevale ancora l’ipotesi che la fibrosi sia secondaria alla infiammazione intra-alveolare: nella UIP la quota fibrotica prevarrebbe sull’alveolite mentre nella NSIP coesisterebbero vari gradi d’infiammazione e fibrosi negli spazi alveolari. Inoltre, l’elevato numero di cellule implicate (fibroblasti, macrofagi, monociti, neutrofili, linfociti) e di citochine espresse (TGF-β, IL-1β, endotelina-1, ecc.), rende ancora più difficile la comprensione del meccanismo e di conseguenza la strategia terapeutica “vincente”.
In questo breve articolo verranno discussi i rapporti tra le Connettiviti e le Malattie Polmonari Interstiziali che per convenzione internazionale vengono definite “Interstitial Lung Disease” (ILD).
Lupus Eritematoso Sistemico
Il LES è una malattia autoimmune, ad etiologia sconosciuta, espressione clinica proteiforme, impegno d’organo ubiquitario, incidenza variabile tra 3 e 8 casi per 100.000 abitanti, predilezione per il sesso femminile in età fertile (rapporto maschi/femmine 9 : 1).
Le manifestazioni a carico del tratto respiratorio colpiscono la pleura, il parenchima, le vie aeree superiori e l’albero vascolare. La Polmonite Cronica Interstiziale è una rara complicanza (dal 3% al 9%) talvolta di riscontro occasionale perché asintomatica in 1/3 dei pazienti. L’aspetto radiologico varia dalle aree a tipo “ground glass” correlabili istologicamente alla NSIP, a zone tipiche dell’honeycombing, di frequente riscontro nelle UIP. Infrequenti le manifestazioni istologiche che ricorrono nelle “Lymphoid Interstitial Pneumonia (LIP) o nelle Cryptogenic Organizing Pneumonia (COP) (3).
Sclerosi Sistemica
Caratteristiche della ScS sono la vasculopatia (proliferativa ed obliterante) del microcircolo e la deposizione di collagene a carico di cute, apparato gastroenterico, polmone, cuore, rene. L’impegno polmonare varia dal 25% al 90% e costituisce ancora oggi una delle più frequenti cause di morte. La forma diffusa e la presenza di anticorpi anti-topoisomerasi I è correlata a maggiore probabilità di sviluppare una ILD, mentre la positività degli anticorpi anti-centromero sembra rivestire un ruolo protettivo verso lo sviluppo di una malattia interstiziale. Gli studi degli ultimi anni hanno consentito l’identificazione di marcatori capaci di predire lo sviluppo di una fibrosi polmonare. Alla già nota presenza di anticorpi contro le ribonucleoproteine U11/U12 (RNP), che in alcune casistiche supera il 70%, si sono aggiunti l’antigene Kl-6 e i Surfattanti Polmonari A e D (PS-A PS-D) (4). La TAC ad alta risoluzione (HRCT) è la metodica radiologica più sensibile attualmente a disposizione, rilevando un coinvolgimento polmonare in oltre il 40% dei pazienti con radiografia standard del torace negativa. La metodica riveste anche un ruolo predittivo dal momento che circa l’80% dei pazienti con HRCT negativa, alla data della diagnosi, ha una percentuale ridotta di sviluppare entro 5 anni una interstiziopatia (5). Gli aspetti radiologici possono evocare diversi pattern (NSIP, UIP, DAD, OP) ma i più frequenti sono rappresentati dalla NSIP (76%) e UIP (11%) (6). Il Lavaggio Bronco-Alveolare (BAL), anche se non indispensabile ai fini diagnostici, è utile nella identificazione di una alveolite infiammatoria e di conseguenza nell’orientamento terapeutico. Gli individui di sesso maschile, di razza nera o asiatica, con impegno cardiaco all’esordio, hanno maggiore probabilità di sviluppare una patologia interstiziale più severa ma l’ILD associata a Connettivite, compresa la ScS, ha una prognosi migliore rispetto alla ILD idiopatica (7).
Dermatomiosite-Polimiosite
Il coinvolgimento polmonare nella DM-PM, presente in oltre il 40% dei soggetti colpiti (8), è rappresentato sostanzialmente da 3 quadri: la polmonite interstiziale, la polmonite da aspirazione e/o infettiva, l’insufficienza ventilatoria da lesione massiva dei muscoli respiratori. L’interstiziopatia prevede a sua volta 3 possibili scenari: a) una forma ad insorgenza acuta che conduce rapidamente a grave insufficienza respiratoria, istologicamente riconducibile ad una DAD, radiologicamente espressa da consolidazione parenchimale massiva e aree di ground glass b) una forma a decorso cronico il cui aspetto radiologico (pattern reticolare con aree di ground glass) e istologico depone per una NSIP c) una forma asintomatica ma rilevabile con esami di immagine e test funzionali (9). La presenza dell’anticorpo antiistidil-tRNA-sintetasi (anti Jo-1), presente nel 20% dei pazienti affetti da PM, configura la “sindrome anti-sintetasica” caratterizzata da artrite, miosite, fenomeno di Raynaud, ILD, “mano da meccanico” (10)
Connettivite Mista
Nota anche come sindrome di Sharp la CM è caratterizzata clinicamente dalla presenza di sintomi riferibili a più connettiviti (ScS, LES, PM) e dal riscontro laboratoristico di Ab diretti contro l’Antigene Nucleare Estraibile (ENA) U1-RNP a titolo elevato (11). L’incidenza dell’ILD non è nota soprattutto in conseguenza del fatto che l’impegno polmonare è spesso asintomatico ed a prognosi favorevole (12). Il pattern radiologico depone infatti per una NSIP.
Sindrome di Sjogren
E’ una malattia infiammatoria contraddistinta dalla presenza di infiltrati linfocitari e dalla formazione di Ab diretti contro le ghiandole esocrine, soprattutto le salivari e le lacrimali, e conseguente secchezza dell’epitelio buccale e congiuntivale.
Il quadro interstiziale, variabile, è prevalentemente rappresentato dalla NSIP espressa radiologicamente alla HRCT da un pattern reticolare, aree di ground glass e bronchiectasie (13). La “lymphocitic interstitial Pneumonia” (LIP) è una patologia linfoproliferativa benigna istologicamente rappresentata dalla presenza di infiltrati linfocitari policlonali maturi, istiociti e plasmacellule, sia nello spazio alveolare che interstiziale. UIP e OP sono rare espressioni dell’impegno polmonare interstiziale in corso di SS primitiva.
Connettivite Indifferenziata
SI è già accennato nell’introduzione che diverse patologie reumatologiche del tessuto connettivo mostrano alterazioni polmonari riconducibili ad interstiziopatia e possono quindi essere riportate come CTD-ILD. Ma negli ultimi anni, sempre più frequentemente. vengono descritti quadri di malattie reumatologiche autoimmuni che non soddisfano i criteri ACR per essere classificate come appartenenti al gruppo delle CTD. I soggetti che ne fanno parte, definiti come affetti da “Undifferentiated Connective Tissue Disease” (UCTD), esibiscono in circa il 20% dei casi una ILD (14) e vengono pertanto classificati come UCTD-ILD. Nel tempo alcuni di essi sviluppano caratteri clinici e sierologici che permettono il loro inserimento nell’ambito di una specifica CTD.
Il danno polmonare è in genere modesto, i sintomi clinici sono scarsi e l’aspetto radiologico è associabile ad una NSIP (15).
Bibliografia
1) American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus. Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277-304
2) Flaherty KR, Travis WD, Colby TV, et al. Histological variability in patients with suspected idiopathic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1722-1727
3) Tansey D, Wells AU, Colby TV, et al. Variations in histological patterns of interstitial pneumonia between connective tissue disorders and their relationship to prognosis. Hystopatology. 2004;44:585-596
4) Castro SV, Jimenez SA. Biomarkers in systemic sclerosis. Biomarkers Med 2010;4:133-147
5) Launay D, Remy-Jardin M, Michon-Pasturel U, et al. High resolution computed tomography in fibrosing alveolitis associated with systemic sclerosis. J Rheumatol 2006 Sep;33(9):1789-1801
6) Bouros D, Wells AU, Nicholson AG, et al. Histophatology subsets of fibrosing alveolitis in patients with sistemi sclerosis and their relationship to outcome. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:1581-1586
7) Wells AU, Cullinan AP, Hansell DM, et al. Fibrosing alveolitis associated with systemic sclerosis has a better prognosis than alone cryptogenic fibrosing alveolitis. Am J Respir Crit Care Med. 1994;149:1583-1590
8) Fathi M, Lundberg IE, Tornling G. Pulmonary complications of polymyostis and dermatomyositis. Semin Respir Crit Care Med 2007;27:451-458
9) Fathi M, Dastmalchi M, Rasmunsen E, et al. Interstitial lung disease, a common manifestation of newly diagnosed polymyositis and dermatomyositis. Ann Rheum Dis. 2004;63:297-301
10) Watanabe K, Handa T, Tanizawa K, et al. Detection of antisynthetase syndrome in patients with idiopathic interstitial pneumonias. Respir Med. 2011;105:1238-1247
11) Sharp GC, Irvin WE, Tan EM, et al. Mixed connective tissue disease- an apparently distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen (ENA). Am J Med 1972;52:148-159
12) Laurentis A, Veeraraghavan A, Renzoni E. Connective tissue-associated interstitial lung disease; how does it differ from IPF? How should the clinical approach differ? Cron Respir Dis. 2011;8:53-82
13) Ito I, Nagai S, Kitaichi M, Nicholson AG, Johkon T, Noma S, et al. Pulmonary manifestation of primary Sjӧgren syndrome: a clinical, radiological and pathologic study. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:632-8
14) Kinder BW, Shariat C, Collard HR, et al. Undifferentiated connective tissue disease-associated interstitial lung disease: changes in lung function. Lung. 2010;188:143-149
15) Kinder W, Collard HP, Koth L, et al. Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia: lung manifestation of undifferentiated connective tissue disease?. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:691-697
Salvatore Antonelli U.O.C. Reumatologia, Az. Osp. San Camillo-Forlanini, Roma