IL LINFONODO IN CHIRURGIA ONCOLOGICA MAMMARIA:
DALLE LINFECTOMIE ESTESE AL LINFONODO SENTINELLA.
Riassunto: Considerando che la teoria della disseminazione sequenziale dei tumori maligni solidi attraverso il sistema linfatico è oggi universalmente accettata, la teoria del linfonodo sentinella (LS) come primo linfonodo sede di possibile metastasi, provenienti dal tumore primitivo, appare più che convincente ; l’esame di questo “primo linfonodo” da solo, può validamente sostituire la linfoadenectomia ascellare come procedura di scelta nella stadiazione del carcinoma mammario in fase iniziale. Il protocollo del LS, che preveda l’asportazione del linfonodo, il suo esame istologico definitivo ed eventualmente la linfectomia ascellare, ha un suo razionale e non può essere criticato se non per la impossibilità di concludere in un solo tempo l’iter chirurgico (eccezion fatta per particolari centri).
Key words: carcinoma della mammella, linfectomia ascellare, linfonodo sentinella.
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L’intervento di W. Halsted, separatamente e contemporaneamente eseguito da W. Meyer, diventava il trattamento chirurgico standard del cancro della mammella dopo la pubblicazione dei brillanti risultati ottenuti al Johns Hopkins Hospital dal 1889 al 1894, tanto più significativi se si considera che ¾ delle pazienti erano allo stadio III.
Più di cento anni prima, tuttavia, J.L.Petit aveva rilevato l’importanza dell’asportazione delle “ghiandole ascellari indurite” perché in questi casi “la semplice asportazione della mammella non curava la paziente”.
Nel 1844 J. Paincoast, a proposito del cancro della mammella, scriveva in un suo trattato: “il cancro locale è solo un sintomo di una generale diatesi cancerosa !”
Ma, come abbiamo visto, circa cinquanta anni più tardi la pubblicazione dei risultati di W. Halsted tolse ogni dubbio circa il tipo di approccio chirurgico a questa neoplasia, consacrando l’efficacia e supremazia dell’intervento localmente radicale.
Successivamente Patey (1948) modificò l’intervento di mastectomia radicale proponendo la conservazione del muscolo gran pettorale, sottolineando che la disseminazione locale della neoplasia era per via linfatica e che la fascia muscolare poteva solo costituire una importante barriera e, pertanto, non doveva essere rimossa.
Il forte fascino della radicalità chirurgica regionale trovò nuova forza all’inizio degli anni cinquanta quando J. A. Urban (15, 16), in Italia Bucalossi e Margottini, praticarono la dissezione dei linfonodi della mammaria interna con risultati che inizialmente sembrarono molto incoraggianti e superiori, in termini di sopravvivenza, a quelli della mastectomia di Halsted.
In studi successivi venne, invece, sufficientemente dimostrato che le neoplasie di tutti i quadranti mammari avevano una frequenza simile di metastasi nei linfonodi della mammaria interna e solo per le localizzazioni nei quadranti centrali veniva dimostrata una incidenza del 22,1%, moderatamente superiore per le localizzazioni nei quadranti interni (19,1%) ed esterni (18%)
Quindi non veniva dimostrato che l’interessamento dei linfonodi della catena mammaria interna era più frequente per i tumori dei quadranti interni e più rara per quelli dei quadranti esterni.
La possibilità di reperire metastasi nei linfonodi della catena mammaria interna (per alcuni non infrequenti, circa il 20% dei casi) è in funzione di:
¨ Dimensione del tumore
¨ Presenza di metastasi ascellari
¨ Età della paziente.
I risultati dello studio non dimostrano nessun vantaggio nella rimozione dei linfonodi della mammaria interna durante la mastectomia, anche se lo stato di questi linfonodi ha un significato prognostico considerevole e consente una esatta programmazione della terapia adiuvante (10, 18).
Se per 100 anni la dissezione ascellare ha avuto, come la mastectomia radicale, un significato di radicalità locoregionale intesa a migliorare la prognosi a distanza e la guaribilità delle pazienti, oggi è opinione consolidata che la linfoadenectomia abbia solo un valore prognostico (5, 14).
Studi clinici controllati hanno dimostrato che l’interessamento dei linfonodi ascellari costituisce una importante variabile prognostica anche se il trattamento chirurgico dell’ascella non migliora la sopravvivenza (13).
Inoltre la diffusione linfatica e metastatica possono essere due processi indipendenti e le capacità di diffondere metastaticamente è acquisita molto tardi nello sviluppo del tumore (Tubiana 1991).
D’altro canto, l’omissione, di principio, della linfoadenectomia ascellare sulla base delle piccole dimensioni del tumore, fondata sul presupposto che, in questi casi, la percentuale dell’interessamento linfonodale è estremamente bassa, non ci appare condivisibile: D.S. Margolis et coll.(1992), in 128 casi del Connecticut Tumour Registry (12), evidenziano un interessamento ascellare in circa il 20% dei casi in particolare anche per lesioni inferiori a 5 mm. (16% dei casi secondo altri AA).
Mancare di principio la linfectomia ascellare significherebbe, quindi, in questi casi, sottostadiare il 16 – 20% delle pazienti.
D’altro canto, è noto che un atteggiamento chirurgico meno aggressivo nei confronti dell’ascella comporta indubbiamente una minore morbilità ed un più rapido ritorno alla vita sociale ed occupazionale con indubbi vantaggi socioeconomici, comportando una minore incidenza di parestesie, linfedemi, evitando l’impotenza funzionale dell’arto sia quella transitoria che definitiva. (Screnk et coll. 2000; Burak et call. 2002) (1 ).
E’ verosimile ipotizzare che nei prossimi decenni le dimensioni delle neoplasie mammarie diagnosticate saranno inferiori ai 2 cm in più dell’80% dei casi, l’interessamento metastatico dei linfonodi sarà, quindi, molto ridotto: del 5% per tumori < 0,5 cm e del 10% per tumori fino ad 1 cm.
Considerando, d’altronde, che la teoria della disseminazione sequenziale dei tumori maligni solidi attraverso il sistema linfatico è oggi universalmente accettata, la teoria del linfonodo sentinella (LS) come primo linfonodo sede di possibile metastasi, provenienti dal tumore primitivo, appare più che convincente ; l’esame di questo “primo linfonodo” da solo può validamente sostituire la linfoadenectomia ascellare come procedura di scelta nella stadiazione del carcinoma mammario in fase iniziale.
I principi di questa tecnica, oggi diffusa e consolidata, sono nati nel 1992 quando Morton la applicò per la prima volta nello studio dei melanomi, proponendo una tecnica di identificazione basata nell’utilizzo di un colorante vitale (patent blu o biosulfan blu).
Nel 1993 Krag utilizzò l’iniezione di colloidi radioattivi in sede peritumorale e la successiva identificazione mediante rilevatore portatile di radioisotopi (8 ).
Giuliano dal 1991 al 1994 condusse uno studio, al John Wayne Cancer Institute di S. Monica, identificando il linfonodo sentinella con il colorante vitale (6 ).
L’insieme delle tre tecniche (linfoscintigrafia, colorante vitale e probe intraoperatoria) consente di identificare il linfondo sentinella nel 97%-98% dei casi.
Attualmente, nella maggioranza del Centri che attuano questa tecnica, il linfonodo sentinella viene identificato,dopo inoculazione di un tracciante radioattivo (Tecnezio) nel derma o peritumorale, in corrispondenza della lesione, con una sonda per chirurgia radioguidata, che converte la radioattività sia in un segnale analogico che in un segnale acustico di intensità proporzionale all’attività presente localmente: ciò consente al chirurgo di operare agevolmente concentrandosi sul focolaio operatorio.
Una sufficiente attendibilità della tecnica prevede una curva di apprendimento di almeno trenta casi.
Le indicazioni sono le seguenti:
* Tumori unici delle dimensioni < 1,5cm
* Assenza di linfoadenopatie ascellari (esame clinico-strumentale).
Non eseguiamo tale metodica nelle pazienti in gravidanza,in quelle sottoposte in precedenza ad interventi di chirurgia plastica (es. mastoplastica riduttiva etc…).
In molte camere operatorie tale tecnica viene eseguita di routine,ma se da un lato c’è un accordo generale sulla procedura, alcuni problemi irrisolti permangono sulla tecnica di esame del linfonodo sentinella.
Innanzitutto è necessario rispondere ad un quesito, perchè ciò ha un immediato riflesso pratico anche medico legale: può il LS essere esaminato, con sufficiente attendibilità, intraoperatoriamente, in altri termini all’esame istologico estemporaneo?
La risposta è per lo più negativa per la necessità di allestire numerose sezioni, che comporta generalmente tempi lunghi. (20 )
Rare eccezioni possono essere rappresentate da particolari Laboratori attrezzati e dedicati per questa procedura; emerge già quindi la possibilità di non concludere l’iter chirurgico in una sola sessione ma di rinviare all’esame istologico definitivo la decisione sull’eventuale linfectomia ascellare: di ciò va,ovviamente, chiesto preciso e chiaro consenso alla paziente.
Una recente indagine conoscitiva, condotta in Europa, in 240 laboratori, ha evidenziato ben 123 differenti protocolli istologici: il 12% degli intervistati sottoponeva il linfonodo ad una sola sezione, ma altri ne effettuavano fino a cento.
Mentre il rilievo di macrometastasi (> 2 mm) non costituisce generalmente un problema, potendo queste essere, nella maggior parte dei casi, facilmente diagnosticate, diversa è la problematica per ciò che riguarda le micrometastasi (<2mm) o le c.d. cellule tumorali isolate (ITC). (17 )
Impiegando di routine l’immunoistochimica (cytocheratine), l’attendibilità dell’esame sembra essere, in questi casi, superiore rispetto alla tradizionale colorazione con ematossilina-eosina, anche se esistono dei falsi positivi o per errori di tecnica o per la presenza, peraltro rara, di tessuto mammario ectopico.
Possiamo, quindi, sintetizzare che il protocollo del LS, che preveda l’asportazione del linfonodo, il suo esame istologico definitivo ed eventualmente la linfectomia ascellare, ha un suo razionale e non può essere criticato se non per la impossibilità di concludere in un solo tempo l’iter chirurgico (eccezion fatta per particolari centri).
D’altro canto il rilievo della presenza di micrometastasi o di cellule neoplastiche isolate nel LS è effettivamente predittivo per il rischio di metastasi negli altri linfonodi? Ed è il rischio abbastanza elevato da giustificare, comunque, in questi casi la linfectomia ascellare, o potrebbe essere sufficiente in questi casi la sola radioterapia del cavo ascellare?
Studi recenti del 2005 hanno denunciato la presenza di metastasi, negli altri linfondi dell’ascella, nel 14,7% dei casi di LS positivo per la presenza di ITC e nel 21% dei casi di LS positivo per micrometastasi (studio IEO su 116 pazienti ). (17 )
In una ulteriore suddivisione in sottogruppi, pazienti con ITC o micrometastasi fino ad 1 mm. mostrano un basso rischio (16%) di metastasi negli altri linfonodi ascellari, mentre tale rischio aumenta fino al 50% per micrometastasi fino 2 mm: è, quindi, comunque necessaria, in questi casi, la linfoadenectomia ascellare.
Sono in corso attualmente due trials, uno americano e l’altro europeo, che prevedono lo studio di queste pazienti con semplice follow-up o con linfectomia ascellare.
Va, però, anche sottolineato che la semplice presenza di micrometastasi o di isolate cellule tumorali può non essere necessariamente un segno di progressione della malattia: solo alcune particolari cellule tumorali progenitrici (minimo % del totale delle cellule tumorali ) sono responsabili della progressione della neoplasia ed i nostri sforzi futuri saranno concentrati proprio nell’identificare questi particolari cloni cellulari, nel valutarli quantitativamente (anche con l’uso di particolari futuri marcatori) per essere in grado di colpirli selettivamente.
Una risposta a questi quesiti, parzialmente irrisolti, ci verrà sicuramente negli anni futuri dalla biologia molecolare e dalla genetica.
Bibliografia:
1 ) W. E. Burak et coll.:Sentinel lymphonode biopsy results in less postoperative morbidity compared with axillary lymphonode dissection for breast cancer. Curr. Surg. 3:259;2004.
2 ) B.Cady : Lymphonode metatstases:indicators but not governors of survival. Arch. Surg. 119:1067;1984.
3 ) L. W. di Widt-Levert et coll. Stage migration in breast cancer: surgical decisions concerning isolate tumour cells and micrometastases in the sentinel lymphonode. EJSO 29:216;2003.
4 ) I.S.Fentiman:Detection and treatment of early breast cancer.Martin Dunitz,London 1990.
5 ) B.Fisher et coll.: Ten-years results of a randomized clinica trial comparing radical mastectomy and total mastectomy with or without radiation. N. Engl. J. Med. 312:674;1985.
6 ) A.E.Giuliano et coll.:Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer. Ann. Surg. 220:391;1994.
7 ) J. M. Guenther et coll.: Axillary dissection is not required for all patients with breast cancer and positive sentinel nodes. Arch, Surg. 138:52;2003.
8 ) D.N.Krag et coll.: Surgical resection and radiolocalization of the lymphonode in breast cancer using a gamma probe. Surg. Oncol. 2:335;1993.
9 ) J.Lacour et coll.: Radical mastectomy versus radical mastectomy plus internal mammary dissection.Five year results of an international comparative study. Cancer 37:206;1976.
10 ) J.Lacour et coll.: Radical mastectomy plus internal mammary dissection.Ten year results of an International Comparative Trial in breast cancer. Cancer 51:1941;1983.
11 ) W.C.Liang et coll.: Is a completion axillary dissection indicated for micrometastases in sentinel lymphonode? Amm. J. Surg. 182:365;2001.
12 ) D. S. Margolis et coll.: Aggressive axillary evaluation and adjuvant therapy for non palpable carcinoma of the breast. Surg. Gynec. Obstet. 174:109;1992.
13 ) P.Piccolo et coll.: La dissezione ascellare “di principio” nella chirurgia oncologica della mammella ha ancora un importante ruolo terapeutico? Chirurgia 10:486;1997.
14 ) M.J.Silverstein et coll.: Axillary limphonode dissection for T1a breast carcinoma.Is it indicates? Cancer 73:664;1994.
15 ) J.A.Urban:Radical excision of the chest wall for mammari cancer. Cancer 4:1374;1951.
16 ) J.A.Urban et coll.: Radical mastectomy in continuity with en bloc resection of internal mammary lymphonode chain. Cancer 5:992;1952.
17 ) G. Viale et coll.: Pathologic examination of the axillary sentine lymphonodes in patients with early stage breast carcinoma:current and resolving controversies on the basis of the European Institute of Oncology. Virchows Arch.: 2005.
18 ) U.Veronesi et coll.:Inefficacy of internal mammary nodes dissection in breast cancer patients. Cancer 47:170;1981.
19 ) U. Veronesi et coll.: Lessons from the studies on internal mammary node dissection. In J.S. Nayarian: Advances in breast and endocrine surgery. Year Book Medical Pub. 1986.
20 ) S. L. Wong et coll.: Predicting the status of the non sentinel axillary nodes. Arch. Surg. 136:563;2001.